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科研停顿

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宣布日期:2019-10-02起源:缩小 缩小

  101日,EMBO Journal在线宣布了中科院黄金城网址刘兴国研讨组和裴端卿研讨组的题为:“Heterochromatin loosening by the Oct4 linker region facilitates Klf4 binding and iPSC reprogramming”的最新研讨结果。该研讨发明重编程因子中Oct4重要起到疏松解仳离染色质的感化,并且,Oct4作为解仳离染色质的先导因子,调控Klf4对其卑鄙靶点的联合,进而调控“间充质-上皮转换(MET)”这一重编程晚期的要害变乱。机制研讨发明,Oct4是经由过程招募ATP依附的染色质重塑卵白如Brg1等来解仳离染色质。这一任务提醒了单个重编程因子翻开染色质从而有助于别的因子联合到目的基因的全新协同形式。 

  2006年,日本迷信家Yamanaka胜利应用转录因子Oct4Sox2Klf4将小鼠胚胎成纤维细胞引诱成了多能性干细胞(iPSC)。染色质分为常染色质和异染色质,前者处于舒展状况,有转录活性,后者处于聚缩状况,无转录活性,两者的彼此转换是细胞运气改变的要害。与体细胞比拟,多无能细胞的染色质呈绝对松散开放的状况,异染色质少。因而,体细胞重编程进程须要产生染色质的重塑才干胜利诱导出iPSC来。很多研究团队在差别正面的分子程度描写了重编程进程中染色质的变更。但是,哪个(些)重编程因子行使着解离体细胞的丰盛异染色质的功效却还未被说明。 

  刘兴国研讨员聚焦于亚细胞程度的细胞重视塑调控重编程的机制,他的团队应用成像学等方式系统地说明了细胞器的组分重塑(Xingguo Liu*, Autophagy, 2017)、离子旌旗灯号(Xingguo Liu*, Cell Metabolism, 2016, 2018)、能量代谢(Xingguo Liu*, Stem Cells, 2016) 等调控多能性的取得。而对于细胞核这一最主要的细胞器,研讨团队在后期任务中开辟了活细胞内及时准确定量常染色质和异染色质的疏松性的成像方式,经由过程白色荧光(HP1a-mCherry)用于辨别常异染色质,绿色荧光(H1-GFP)的光漂白后荧光规复(FRAP)用于定量外周组卵白的活泼程度,从而分辨定量剖析常异染色质的疏松性。研讨职员将这一成像方式及时利用于体细胞重编程中,发明在体细胞重编程晚期,只有异染色质明显变疏松,常染色质没有显明变更,并挑选判定出染色质疏松因子Gadd45a作为新型因子,能明显进步重编程效力(Xingguo Liu* and Duanqing Pei*, EMBO Reports, 2016; Xingguo Liu*, Cell Death and Disease, 2017)。在此研讨基本上,刘兴国组停止了连续的研讨,将常异染色质的FRAP技巧利用到答复“哪个(些)重编程因子解离体细胞异染色质”这一基础科学识题上。 

  Klf4的靶基因大多处于异染色质,这就像Klf4要到目标地去,却被异染色质上锁了,而Klf4是否到目标地变更靶基因,决议着体细胞是否从间充质状况变身为上皮状况从而启动重编程。Oct4能准确“解锁”异染色质的钥匙位于其衔接地区的L80位点,使Klf4能够轻松地达到目标地联合靶基因,启动“间充质-上皮转换”。当该位点渐变后,Oct4不克不及招募Brg1,得到解仳离染色质的才能,进而不克不及胜利诱导出iPSC。在该渐变体介导的体细胞重编程晚期,间充质-上皮转换进程很弱;同时在前期,也不克不及激活多能性基因的表白。课题组晚期判定的染色质解离因子如Gadd45a等能很好地弥补Oct4-L80A渐变体的功效,让异染色质解离,并增进Klf4的联合和间充质-上皮转换,最后激活多能性基因,胜利诱导出iPSC 

  人们对“老态龙钟”的寻求已有漫漫千年,而2006年的iPS重编程技巧实现了细胞程度的“老态龙钟”。重编程中,Oct4的精细“空间暗码”施展了主要的“解锁”异染色质感化,而同家属的Oct1/Oct6 却没有雷同的功效。Oct4,而非Oct1/Oct6,正如其字意,“十月四日”如同人们寻觅老态龙钟不老泉的呈现的“时光暗码”, 但是“缘何十月初四日,只是事先仍茫然”。咱们的发明不只断定Oct4在重编程中“解锁”异染色质的先导感化,并且阐明Oct4Klf4在染色质程度的互作调控细胞运气改变。 

  本研讨是与德国马普分子生物医学研讨所的Hans R Scholer教学配合实现。本研讨失掉国度重点研发名目、中科院、国度天然科学基金、广东省和广州市的经费支撑。 

文章链接: 

https://www.embopress.org/doi/10.15252/embj.201899165 

1  重编程中Oct4“解锁”异染色质

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